酰化反应是有机合成中常见的一类反应，它是构建酰胺、酯等化合物的基础反应。在众多酰化反应中，缩合试剂应用尤为普遍，尤其是在酰胺键的形成过程中。到目前为止，市场上已有多种缩合试剂供不同合成场景选择，然而对于那些大位阻的酸和亲核性较弱的胺类之间的反应，依然缺乏高效的解决方案。近年来，百时美施贵宝公司基于对TCFH（N, N, N′, N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐）的深入研究，成功开发了一种高效的缩合体系，可以很好的解决该类挑战性的酸胺缩合。

这套体系以TCFH和NMI（N-甲基咪唑）的组合形式出现，能够原位生成高反应性的N-酰基咪唑鎓盐，这个黄金组合不仅能以高收率将非活性胺（苯胺类）酰化，并且在反应过程中未发现差向异构化现象。其反应条件温和，无需在惰性氛围下进行，也不需要严格的无水条件，产生的副产物具有良好的水溶性，便于后续的产品纯化工作。此外，该体系还适用于醇和硫醇的酯化反应。下图是TCFH-NMI介导的缩合反应通式：

在Gregory L. Beutner团队的研究中，他们对比了其他常用的缩合试剂和碱，发现在实现非活性胺转化方面，这些缩合试剂的转化率较低，往往只能停留在活性酯或者形成酸酐副产物。相比之下，TCFH-NMI体系能够温和，高效的实现酸胺缩合反应。

TCFH-NMI体系形成酰胺键的过程涉及两个中间体，具体如下：

此外，为了拓宽TCFH-NMI体系的应用前景，该团队还研究了含有α-立体中心的酸和非活性胺的缩合反应，并与其他缩合试剂进行了对比。结果显示，TCFH-NMI组合不仅可以高效的完成缩合反应，同时还能保持α-立体中心的构型完整，展现出广泛的底物适用性，而其他缩合试剂的转化率较低，即便BEP等的转化率较高，却不能维持立体专一性。

值得一提的是，TCFH-NMI组合在多肽偶联中同样表现出色，可以较好的保持手性中心的完整性。

除了酰胺键的合成，TCFH-NMI体系也能有效构建酯键，如图所示：

总的来说，TCFH-NMI这个黄金组合以其卓越的性能，在温和条件下原位生成酰基咪唑鎓盐进而高效的合成具有挑战性的酰胺键。反应条件的温和性以及副产物良好的水溶性，大大简化了后续的处理和分离工作，为大位阻酸和非活性胺的反应提供了一种有效的合成方法。

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