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三苯基膦催化羧酸的酰胺化反应
分类 :新闻
发布时间 :2022-07-14
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酰胺合成方法非常多,羧酸先被活化的方法比较常用,例如先做成酰氯、酰基咪唑、酸酐或活化酯等,再与氨基化合物反应生成酰胺。三苯基膦作为缩合剂也可以对羧酸进行活化,下面介绍几种与三苯基膦合用的方法。

 

 
01
三苯基膦-多卤代甲烷


反应机理如下:

三苯基膦-图1.png

 

首先三苯基膦与多卤代甲烷反应被活化,随后羧酸的氧原子进攻卤代三苯基膦得到氧膦鎓盐中间体,三苯氧磷作为离去基团离去。反应的推动力即是三苯氧磷的生成,其P=O双键含有较强的键能,利于反应的进行。

 

反应实例如下:

 

三苯基膦-图2.png



 

等摩尔量的羧酸与胺,在等摩尔量的三苯基膦、四溴化碳、三乙胺作用下室温反应15分钟,后处理用石油醚/乙酸乙酯混合溶液逼出三苯氧磷,然后重结晶拿到纯品。

 

 
02
三苯基膦-六氯丙酮


此方法温度较低需达到-78℃,并且需要惰性气体保护。

 

反应实例如下:

 

三苯基膦-图3.png

 

苯甲酸(1.0eq)与六氯丙酮(0.5eq)溶于二氯甲烷中,氩气保护下冷却至-78℃,依次滴加三苯基膦(1.0eq)二氯甲烷溶液、苯胺(1.0eq)二氯甲烷溶液、三乙胺(1.0eq)二氯甲烷溶液,然后恢复室温反应。用石油醚/乙酸乙酯处理,拿到的粗品过柱子拿到纯品,收率达80%。

 

 
03
三苯基膦-NBS


三苯基膦被NBS活化后作用于羧酸,然后三苯氧磷离去与氨基化合物反应。

 

反应实例机理如下:

 

三苯基膦-图4.png

 

三苯基膦(1.02eq)与羧酸(1.0eq)溶于二氯甲烷,0℃下加入NBS(1.12eq),该混合液滴加到-25℃的氨基化合物(1.0eq)和吡啶(1.28eq)的四氢呋喃溶液中,然后恢复室温反应。过短柱纯化拿到纯品。

 

 
04
三苯基膦-碘


该方法通过三苯基膦与碘形成活性加合物共同活化羧基,然后亲核试剂胺进攻羧基活性中间体制备酰胺。在合成pincer型双噁唑化合物中,可以采用三苯基膦-碘方法一锅法来制备。推测反应可能是先经历一个烯醇化活泼中间体,进而成环。

 

反应机理如下:

 

三苯基膦-图5.png

 

该反应的关键在于羧酸与氨基酸酯的高效偶联,三苯基膦-碘的有效性至关重要。

 

反应实例如下:

 

三苯基膦-图6.png

 

当羧酸连接基团为芳香环或杂环时,比脂肪链产量要高,因为具有芳香性的基团可共轭稳定中间体,又可以降低产物能量,从而促进反应。

 

 
05
关于昊帆


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参考文献:
1. Synth.Commun., 1990, 1105
2. Tetrahedron lett. 1997, 6489
3. Tetrahedron lett. 1997, 5359
4. 论文三苯基膦与碘温和活化下羧酸的酰胺化反应研究,李宇2010年
5. Suzuki, A. J. Org. Chem., 1999, 64, 147.
6. Jwanro, H.; Marc, S.; Christel, G.; Emmanuelle, S.; Marc, L.Chem. Rev., 2002, 102, 1359.