COMU虽是后续开发的性能更优的缩合试剂，但其设计理念并非凭空而来。在COMU出现之前，Albericio研究团队已经发表了以HDMA为代表的一系列吗啉基离子型缩合试剂：在脲正离子骨架中引入一个以吗啉为主的质子受体，以期在减少碱用量的同时保持甚至提升缩合效率。

涉及脲正离子型试剂的缩合反应通常需要加入过量碱，而过量碱的使用可能会提高消旋风险。为此，研究团队以质子受体为骨架，制备了一类新型的非对称离子型缩合试剂，HDMA系列正是针对这一问题展开的结构探索。

X射线晶体证实，HDMA和HDMB均以胍盐形式存在（见下图），与HATU等同类化合物结构特征一致。

HDMA是该系列中最具代表性的化合物之一。其性能优势首先体现在溶解度上：吗啉衍生物的溶解度均高于对应的四甲基脲盐衍生物（见表）。其中，HDMA最高可配至0.75 M溶液，而HATU等四甲基脲盐衍生物最多只能配制成0.5 M溶液。溶解度提高后，反应可在更高浓度下进行，从而加快缩合速率，也便于液相合成后处理中去除副产物脲。

除溶解度外，团队还考察了HDMA和HDMB在溶液中的稳定性。结果显示（见表），在敞口下，HDMA和HDMB稳定性高于相应的四甲基脲系列，表明结构中的氧原子提高了缩合试剂的稳定性。另外，两者在密闭瓶中的测试，也表现出超过95%的稳定性。这些数据为缩合反应条件的优化提供了参考。

在反应速率方面，HDMA在1当量和2当量碱的条件下均表现出比HATU更快的缩合速率，以1当量碱条件为例，反应120分钟，HDMA可达到96%的收率（见表）。研究将其表现归因于吗啉环上的氧原子在反应中可能充当了质子受体的角色，从而降低了对碱的依赖。

在消旋控制方面，吗啉基衍生物在模型反应中的表现均优于对应的四甲基脲盐对照物（见表）。在仅使用1当量碱的条件下即可获得理想收率，且消旋化程度更低，而传统试剂通常需要2当量以上的碱。

HDMA的实用性在固相合成中得到了验证。在含连续Aib残基的五肽Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-NH2合成中，HDMA的缩合收率达到98%，显著优于HATU（83%）和HBTU（47%）。

除了HDMA和HDMB外，该系列还包括6-HDMCB（以6-ClHOBt为离去基团）以及氟代脒盐DMFH。其中6-HDMCB在Aib五肽合成中的缩合收率达到99%，与HDMA相当；而DMFH在仅1当量碱的条件下即表现出极佳的缩合效率，进一步印证了吗啉环上氧原子作为分子内质子受体的作用。

总体来说，以HDMA为代表的吗啉基离子型缩合试剂，通过骨架修饰实现了溶解度、稳定性、缩合效率和消旋控制等多维度性能提升。这一系列工作为后续缩合试剂的设计提供了基础，也为理解缩合试剂中质子受体修饰的作用机制提供了参照。

参考文献：

[1] Novel Proton Acceptor Immonium-Type Coupling Reagents: Application in Solution and Solid-Phase Peptide Synthesis

DOI: 10.1021/ol701817u.

[2] Morpholine-Based Immonium and Halogenoamidinium Salts as Coupling Reagents in Peptide Synthesis.

DOI: 10.1021/jo702622c.