相变温度被定义为诱导脂质物理状态从有序凝胶相到无序液晶相的变化所需的温度，其中烃链完全延伸并紧密堆积，其中烃链是随机定向的和流动的[1,2]。有几个因素直接影响相变温度，包括烃链长度、不饱和度、电荷和头基种类。随着烃链长度的增加，范德华相互作用变得更强，需要更多的能量来破坏有序堆积，因此相变温度增加。同样，在酰基中引入双键会使链发生扭结，在更低的温度下就能产生有序的堆积排列。

当开发新产品、工艺或方法时，控制脂质的转变温度可能是有用的。如果选择高相变温度脂质，脂质囊泡一直处于凝胶相，不会发生泄漏。相反，当脂质的相变温度处于系统的起始温度和结束温度之间，脂质在经过相变的时候，囊泡变得容易渗漏，其包裹的物质能够释放出来。此外，还应考虑脂质的转变温度如何影响加工步骤。当需要过滤时，使用高相变温度的脂质可能会带来一些技术问题。

含有脂质的药物的长期稳定性或保质期可能会明显受到制剂中的脂质种类的影响。通常，化合物不饱和度越高，产品越容易被氧化，产品的保质期越短。来源自生物（如鸡蛋、牛或大豆）的脂质通常含有大量的多不饱和脂肪酸，其内在稳定性不如饱和脂肪酸。虽然饱和脂质在抗氧化方面稳定性较强，但它们也具有高得多的相变温度，导致在配方中存在其他困难。如果脂肪酸的不饱和度是必须的，那么尽可能使用较低的不饱和度的脂肪酸。在大多数情况下，油酸（18:1，顺式D9）足以满足不饱和的需要，并且由于油酸是单不饱和的，比多不饱和脂肪酸稳定得多。

水解降解引起的稳定性问题是脂质产品的一个普遍问题。药品的水性制剂往往不太稳定，因为大量水的存在会导致脂质制剂的快速水解降解[3,4,5]。这种水解取决于几个因素，包括pH[3]、温度[3,5]、缓冲物质[5]、离子强度、酰基链长度、磷脂头基[4]以及聚集状态[4]。关于这些因素的探讨总结也可以参考其他文献[6]。有学者已经表明，这种水解可能是由于水渗透到膜中。Simon和McIntosh[7]通过X射线衍射和比电容测量测定了由磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰乙醇胺（PE）/胆固醇构建的膜中的水的渗透深度。在PE膜中，水渗透到更深的羰基附近，而在含有胆固醇的PE膜中的水只渗透到甘油主链。这表明胆固醇能在稳定脂膜水解方面发挥作用。

多年来，让膜维持稳定一直是研究的主题。这项研究的主要目的是稳定干粉形式的完整脂质体，使其在重建时保留其捕获的内容物。最近，脂质制剂已经使用碳水化合物进行稳定[8,9]。碳水化合物对脂质膜具有稳定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的头部区域，并将水从该区域排出。在干的脂质制剂中，这将有助于维持“水合”脂质膜并保持脂质体结构的完整性。如果这是真的，那么在水性环境中，碳水化合物仍然可以进入这个区域并取代水。这将倾向于使膜稳定以避免其水解。

许多生物膜的表面带有净负电荷，这通常是由阴离子磷脂赋予的。主要的天然阴离子磷脂是磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）和心磷脂。一些细菌也含有磷脂酰甘油（PG）。电荷可以为膜提供特殊的功能。例如，凝血级联的几个步骤需要脂质膜。蛋白质聚集体在血小板表面的组装需要带负电的膜表面。对于凝血酶原转化为凝血酶，它不仅需要负电荷的表面，而且对脂质有一定的特异性要求，仅限于磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酸（PA）[10]。虽然，凝血蛋白与PG或PI的结合跟其与PS或PA的结合一样紧密，但活性却下降很多。因此，在某些体系中，不仅需要满足电荷的要求，还必须要求特定的脂质。

在许多情况下，单个类型脂质不能产生特定系统所需的理化性质，或不能充分模拟其拟替代或复制的自然系统。对于这些问题，考虑由两种或多种脂质组成的复杂脂质混合物，该组合物设计用于产生或再现特定的电荷比、不饱和度、相变温度或生物功能。为了重现天然脑组织提取物的功能，发现合成脂质PE:PS:PC的比例为5:3:2（wt%）时，可以达到令人满意的效果[11]——这一结果也展示出大多数脑组织中的普遍磷脂组成。此外，许多过去含有粗制脑提取物的市售凝血试剂正在被合成脂质混合物所取代。这种替代混合物具有诸多的优点：由于缺乏生物提取物中的多不饱和脂肪酸，稳定性得到提高；另外，脂质混合物的可重复性也得到提高。在样品制备的时候，多种类型脂质的混合也不需要太多的精力。如果脂质试剂的量足够多，脂质供应商根据用户的规格进行预混合，并提供现成的产品。

胆固醇是一种广泛存在于生物系统中的膜成分，具有调节膜流动性、弹性和渗透性的独特作用。当蛋白质嵌入膜中时，它实际上填补了其他脂质物质不完美组装造成的缺口。胆固醇在模型膜中的作用基本相同。不幸的是，胆固醇在用于人体药物时会出现某些问题。适用于临床应用的高纯度胆固醇来源并不广泛。市面上可买到的大多数胆固醇来源于鸡蛋或羊毛油脂（绵羊来源）。由于潜在的病毒污染，这些动物来源可能不适合用于人类药物。此外，胆固醇很容易被氧化，这给脂质类药物产品带来了稳定性问题[12]。其中一些氧化副产物在生物系统中往往相当有毒。氧化产物有25-羟基胆固醇、7-羰基胆固醇、7a-和7β-羟基胆固醇、胆甾烷-3β、5a、6β-三醇以及5-和7-氢过氧化物[13]。这表明，动脉粥样硬化研究的结果可能是不明确的，因为可能存在大量氧化甾醇。

磷脂有两种基本来源：化学合成和动物组织提取。动物组织提取的磷脂通常来源于鸡蛋或牛。对于临床应用，考虑到稳定性问题和病毒或蛋白质污染的可能性，这种动物来源的磷脂都不适合。美国食品和药物管理局发布一则公告，将牛组织的来源限制在被证明没有“疯牛病”（BSE，牛海绵状脑病）的国家和动物。美国的牛没有被证明是无疯牛病的，不能用来生产药品。鸡蛋来源目前不受限制，但药品可能需要额外的病毒污染检测。不管监管问题如何，动物组织提取的磷脂相对于合成磷脂而言，已经丧失了优势。况且，由于多不饱和脂肪酸的存在，它们本质上不太稳定。另外，在大多数情况下，合成磷脂的生产成本与动物组织提取的磷脂相差不大，甚至更低。

此外，合成脂质因为原料的来源不同，也不一定完全相等。合成脂质可以由甘油制备，也可以由甘油-3-磷酸胆碱（GPC）制备。而后一种情况因为GPC来源于植物或动物，有时被称为半合成磷脂。甘油衍生的磷脂需要合成手性中心，这可能导致最终产物中存在手性异构体杂质。使用来源于动物的GPC制备的脂质可能遭受与上述相同的病毒和蛋白质污染问题，不过GPC的典型植物来源是大豆卵磷脂，当然它也可以化学合成。

参考文献：

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3. Frrkjaer, S., Hjorth, E.L., and Wrrts, O., Stability and storage of liposomes, in Optimization of Drug Delivery, Bundgaard, H., Bagger Hansen, A., and Kofod, H., Eds., Munksgaard, Copenhagen, 1982, 384.

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5. Grit, M., de Smidt, J.H., Struijke, A., and Crommelin, D.J.A., Hydrolysis of phosphatidylcholine in aqueous liposome dispersions, Int. J. Pharm., 50, 1, 1989.

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7. Simon, S.A. and McIntosh, T.J., Depth of water penetration into lipid bilayers, Meth. Enzymol., 127, 511, 1986.

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9. Crowe, J.H., Crowe, L.M., Carpenter, J.F., and Aurell Winstrom, C., Stabilization of dry phospholipid bilayers and proteins by sugars, Biochem. J., 242, 1 1987.

10. Jones, M.E., Lentz, B.R., Dombrose, F.A., and Sandberg, H., Comparison of the abilities of synthetic and platelet-derived membranes to enhance thrombin formation, Thromb. Res., 39, 711, 1985.

11. van den Besselaar, A.M.H.P., Neuteboom, J., and Bertina, R.M., Effect of synthetic phospholipids on the response of the activated partial thromboplastin time to heparin, Blood Coag. Fibrinol., 4, 895, 1993.

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13. Taylor, C.B., Peng, S.K., Werthesen, N.T., Than, P., and Lee, K.T., Spontaneously occurring angiotoxic derivatives of cholesterol, Am. J. Clin. Nutri., 32, 40, 1979.

本文翻译自 Burgess, SW, Moore, JD, and Shaw, WA, Handbook of Nonmedical Applications of Liposome: From Design to Microreactors, Vol. 3, Y. Barenholz & D. Lasic, Eds., CRC Press, Ann Arbor, 1996, 5.