Boc-Oxyma（结构式见图1）结合了Boc酸酐的氨基保护能力和Oxyma的偶联活性，实现了保护试剂和偶联试剂的双重功效，其具有高稳定性，低毒性，操作便捷性等优势，为绿色化学合成提供了新选择。

图1 Boc-Oxyma结构式

1. 氨基保护试剂：突破传统局限

叔丁氧羰基（Boc）保护基的常规引入方法主要依赖于二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）和卤代甲酸酯类试剂，然而这些试剂存在稳定性较差，纯化困难等难点，相比之下，Boc-Oxyma凭借优异的稳定性，绿色环保以及广泛的底物适用性等，展现出显著的技术优势。具体而言：

• 广泛的底物适用性：对于脂肪胺、芳香胺以及位阻胺（仲胺）均可实现有效保护，如图2所示；

• 存在电子效应调控：对于芳香胺而言，遵循芳香化合物的电子效应规律，芳香胺邻对位存在给电子基收率较高（90%以上），而吸电子基团则会导致反应收率降低；

• 试剂绿色环保：反应过程中仅生成低毒副产物Oxyma，其可以回收循环使用，有效降低产废，符合绿色合成化学的发展要求。

图2 Boc-Oxyma参与的氨基保护实验

2. 偶联试剂：实现多元产物构建

Boc酸酐同样也是一种偶联试剂，通过与羧酸形成混酐中间体，进而与氨基/羟基等发生偶联反应，然而此过程容易产生副产物。Boc-Oxyma则是通过活性酯的途径，实现温和高效偶联。具体而言，技术优势表现为：

• 多种功能结构的构建：

① 以羧酸为底物：

Boc-Oxyma促进的羧酸偶联反应，可高效构建酯键，硫酯键及酰胺键等关键功能结构。其对脂肪酸、芳香酸、长链酸、氨基酸等均展现出普适性的活化能力。以苯乙酸模型反应为例，与苄醇、苄胺的偶联效率可达90%以上。Boc-Oxyma的作用机制通过形成羧酸的Oxyma活性酯，继而亲核试剂进攻，完成键合过程，如图3所示：

图3 Boc-Oxyma作用机制

② 以异羟肟酸为底物：

在Boc-Oxyma的参与下，异羟肟酸通过Lossen重排反应得到相应的异氰酸酯，在胺类亲核试剂的作用下，室温反应即可得到对应的尿素衍生物（如图4所示），相较于传统的Hofmann反应需要高价碘、Curtius反应涉及叠氮化物而言，更加安全温和。

除此之外，在羟基和氨基共存体系中，室温下可选择性的与氨基反应生成尿素衍生物，而醇/硫醇参与反应时，需要DMAP催化和加热的条件下才能得到相应的氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯类化合物。

图4 Boc-Oxyma介导的异羟肟酸偶联反应

• 立体选择性调控：以三肽的合成实验为例

Boc-Oxyma不仅具有高效的偶联能力，在立体结构的控制上同样出色，在三肽合成消旋化对比实验中，Boc-Oxyma表现突出，未检测到消旋化现象，详细见下表1：

表1 消旋化对比试验

• 绿色可持续反应体系

Boc-Oxyma体系在原子经济性和绿色环保等当面表现突出：

①其参与的偶联反应等大都在室温条件下进行，能耗低；

②其副产物Oxyma可回收循环使用，利用率高，成本低；

③其余副产物（叔丁醇、二氧化碳）低毒，三废排放量相对较少。

综上，Boc-Oxyma通过“一剂多用”的特性显著提升合成经济性，为多肽合成及其工业化生产提供个新的合成思路，具有重要的应用价值和潜力。

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参考文献：

[1] Robert, A. R.; Kumar, G. R.; Jonnalagadda, S. B., et al. A novel use of Boc-Oxyma as reagent for tert –butoxycarbonylation of amines and amino acid esters[J]. Chemical Data Collections, 2020, 30.

[2] Thalluri, K.; Nadimpally, K. C.; Mandal, B.; et al. Ethyl 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-cyanoacetate (Boc-Oxyma) as Coupling Reagent for Racemization-Free Esterification, Thioesterification, Amidation and Peptide Synthesis[J]. Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 448–462.

[3] Manne, S. R.; Thalluri, K.; Mandal, B.; et al. Ethyl2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-cyanoacetate (Boc-Oxyma): An Efficient Reagent for the Racemization Free Synthesis of Ureas, Carbamates and Thiocarbamates via Lossen Rearrangement[J]. Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 168–176.