混合酸酐法合成酰胺简介

混合酸酐法是50年代初期发展起来的。开始是用酰基氨基酸同二苯基磷酸形成的混合酸酐，然后是用同二苄基磷酸形成混合酸酐以及同苯甲酸形成的混合酸酐。当苄氧羰基氨基酸同苯甲酸形成的混合酸酐与氨基组分反应时，会形成氨基组分被苯甲酰化的副产物。为了抑制这个副反应，后来还改用了同羧基碳原子上电子密度较高的或空间位阻较大的其他羧酸形成的混合酸酐。另一方面，Wielnad和Boisosnnas则发展了用酰基氨基酸的三乙胺盐与等当量氯甲酸乙酯反应形成混合酸酐，它同氨基组分能得到高的接肽产率。而用同氯甲酸异丁酯反应形成的混合酸酐则可以进一步提高产率。这也就是后来成功地广泛用于多肽合成中的混合酸酐法。混合酸酐法分别介绍如下：

（1）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。

（2）羰基二咪唑法：应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。

（3）磺酰氯法：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。

（4）Boc酸酐法：通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。

（5）二苯基次膦酰氯法：通过酸与二苯基次膦酰氯得到混合酸酐，再与氨反应得到相应得酰胺。Ph2P(O)Cl可以通过形成二苯基膦羧混酐(DPP)来活化羧酸 。该混酐在合成中比两个羧酸的混酐更有优势，因为亲核试剂更易进攻羰基，解决了两个羧酸混酐反应时的位置选择问题。另外，该混酐具有更强的亲电能力，并且该混酐很快生成，缩短了反应时间。DPP可用于制备烷基羧酸的酰胺 ，一级胺要比二级胺的产率高。

（6）2，4，6-三氯苯甲酰氯法：通过酸与2，4，6-三氯苯甲酰氯反应得到混合酸酐，再与氨反应得到酰氨。

混合酸酐法的优点是方法简单，反应速度快，比较容易得到高纯度的肽，产率一般也不错。而且氯甲酸酯试剂的制备不难，价格便宜。如果从经济角度考虑，对于肽的大量制备，混合酸酐法可以说是最廉价的方法，因此也是较常用的方法。